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廣州健康院揭示間充質干細胞治療脊髓小腦性共濟失調新機制

發布時間:2022/8/1 10:51:29編輯:Ma Liang
已有763人關注

  中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李志遠團隊研究發現人臍帶血來源間充質干細胞(hUCMSCs)可以通過mTOR靶向途徑促進TFEB核轉位激活自噬溶酶體功能,減少細胞內累積突變蛋白ataxin-3的含量,起到改善神經細胞功能,促進神經發生的作用。相關研究成果近日以Transcription factor EB-mediated mesenchymal stem cell therapy induces autophagy and alleviates spinocerebellar ataxia type 3 defects in neuronal cells model為題發表在國際學術期刊Cell Death and Disease上。

 

  脊髓小腦性共濟失調( Spinocerebellar ataxia,SCA) 是一組由小腦及其傳入和傳出連接變性引起的常染色體顯性遺傳性共濟失調疾病,主要表現為慢性進行性加重的共濟失調,臨床表現包括姿勢和步態的異常、構音障礙、眼球運動障礙、視網膜病變、周圍神經損害等。至今仍缺乏阻止該疾病進展的有效治療方法,目前主要治療手段是對癥治療緩解癥狀,故該疾病具有較高的致死、致殘率。脊髓小腦性共濟失調3 型( Spinocerebellar ataxia type 3,SCA3) 也稱為馬查多-約瑟夫。 Machado-Joseph disease,MJD),是全世界、也是我國最常見的脊髓小腦性共濟失調亞型(在我國約占63%),是由ATXN3 基因中編碼聚谷氨酰胺的CAG序列異常重復擴增所致。已有多項研究表明SCA3 患者神經元功能損害早于結構損害,提示對神經元功能的干預可能可改善SCA3疾病癥狀。

  間充質干細胞(MSCs)治療對神經系統具有較為明確的調節和修復作用,深入認識并闡明干細胞治療SCA疾病方面的機制及其重要意義,本研究首先通過將SCA3患者的尿液上皮細胞重編程為多能干細胞iPSCs,隨后,把iPSCs分化誘導到神經元階段。通過蛋白免疫印跡實驗發現,該SCA3神經元中存在突變蛋白ataxin-3的表達和積累,并且其中自噬水平顯著低于正常人對照組。在經過MSCs共培養治療后,病人組自噬蛋白ULK1,Beclin1和LC3-II的表達水平均顯著升高,而突變蛋白ataxin-3的表達則明顯降低,反之,外泌體抑制劑GW4869及自噬抑制劑3-MA可以逆轉該趨勢,導致突變的ataxin-3蛋白在細胞內顯著增加。

  該研究進一步發現hUCMSCs共培養治療可促進mTORC1與TFEB分離,促進Ca2 從溶酶體釋放,導致TFEB脫磷酸化,易位至細胞核內與CLEAR序列結合,上調自噬和溶酶體基因。同時,通過構建Tfeb慢病毒干擾和過表達質粒來抑制和激活神經元中Tfeb基因的表達,實驗結果表明, Tfeb基因是hUCMSCs共培養治療激活自噬溶酶體途徑的關鍵調節因子,也是促進突變蛋白ataxin-3降解的重要靶點。

  此外,該研究還發現hUCMSCs共培養治療可以通過抑制PI3K/AKT的磷酸化,以及激活AMPK的磷酸化來抑制mTORC1,降低mTORC1和TFEB之間的相互作用,促進TFEB去磷酸化以及核轉位,從而激活細胞自噬,降解細胞內的突變蛋白ataxin-3,改善SCA3病人神經元的生長和神經細胞功能,促進病人神經元神經網絡的形成。

  該研究為探索SCA3疾病的發病機制和治療奠定了實驗基礎,并為SCA3疾病和其他神經退行性疾病的治療提供了一個新策略和新的希望。

 


 

微信號:ayiwangapp17

(來源: 廣州生物醫藥與健康研究院 )

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